摘要：研究人員利用人工智能識別了古菌中此前未知的化合物。
它們在沸騰的酸液、深海噴口和鹽灘中生存了數(shù)十億年。如今，地球上一些最古老的生命形式——被稱為古菌的微生物——正在為對抗當(dāng)今最緊迫的健康威脅之一——抗生素耐藥性——提供一種新的武器。
在《自然微生物學(xué)》雜志發(fā)表的一項新研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員利用人工智能識別古菌中以前未知的化合物，這些化合物可以促進下一代抗生素的開發(fā)。
賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（Penn Engineering）生物工程和化學(xué)與生物分子工程系副教授、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和微生物學(xué)系副教授、藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院化學(xué)系副教授、該論文的資深作者César de la Fuente說道：“以前尋找新抗生素的努力主要關(guān)注真菌、細(xì)菌和動物?！?/div>
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
過去，de la Fuente 的實驗室曾利用人工智能模型從一系列意想不到的來源中識別候選抗生素，從滅絕生物的 DNA到動物毒液中的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)在，他們將這些工具應(yīng)用于一組新的數(shù)據(jù)：數(shù)百種古代微生物的蛋白質(zhì)。de la Fuente 說：“生命中還有另一個全新的領(lǐng)域等待探索。”
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
探索微生物前沿
與細(xì)菌和真核生物（包括植物、動物和真菌）不同，古菌在生命之樹上占據(jù)著自己的分支。
盡管在顯微鏡下，古菌與細(xì)菌相似，但它們在基因、細(xì)胞膜和生物化學(xué)方面有著根本的不同。這些差異使它們能夠在地球上一些最極端的環(huán)境中生存，從過熱的海底熱泉到黃石國家公園那樣的酷熱溫泉。
由于古菌常常在其他生物難以生存的環(huán)境中茁壯成長——承受巨大的壓力、有毒化學(xué)物質(zhì)和極端溫度——它們的生物學(xué)特性以不同尋常的方式進化。這使得它們成為一個充滿希望但尚未開發(fā)的新型分子工具來源，包括一些可能像抗生素一樣起作用但作用機制與目前使用的抗生素不同的化合物。
“我們之所以對古菌感興趣，是因為它們必須在特殊環(huán)境下進化出生化防御機制，”德拉富恩特實驗室的研究員、論文共同第一作者Marcelo Torres說道?！拔覀兿?，如果它們在那樣的條件下存活了數(shù)十億年，或許它們已經(jīng)進化出了獨特的方法來對抗微生物競爭對手，或許我們可以從中學(xué)習(xí)。”
利用人工智能尋找抗生素
為了發(fā)現(xiàn)古菌中隱藏的潛在抗生素化合物，研究人員求助于人工智能。該團隊利用了APEX的更新版本，這是de la Fuente實驗室最初開發(fā)的一種人工智能工具，用于識別古生物學(xué)中的候選抗生素，包括猛犸象等已滅絕動物的蛋白質(zhì)。
在觀察了數(shù)千種具有已知抗菌特性的肽（氨基酸短鏈）后，APEX 可以預(yù)測給定氨基酸序列產(chǎn)生類似效果的可能性。
通過對數(shù)千種額外的肽和有關(guān)導(dǎo)致人類疾病的細(xì)菌的信息對 APEX 1.1 進行重新訓(xùn)練，研究人員準(zhǔn)備了該工具來預(yù)測古細(xì)菌中哪些肽可能會抑制細(xì)菌的生長。
掃描233種古菌，發(fā)現(xiàn)了超過12000種候選抗生素。研究人員將這些分子命名為“古菌素”，化學(xué)分析顯示，它們與已知的抗菌肽（AMP）存在差異，尤其是在電荷分布方面。
研究人員隨后選擇了80種古菌素來對抗實際細(xì)菌?！霸噲D一次找到一個分子的新抗生素就像大海撈針，” de la Fuente實驗室的博士后研究員、該論文的另一位共同第一作者Fangping Wan說?！叭斯ぶ悄芡ㄟ^識別針可能的位置來加快這一過程?！?/div>
圖2 APEX人工智能模型對古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
圖2 APEX人工智能模型對古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
與現(xiàn)有抗生素相當(dāng)
抗生素的作用機制多種多樣。有些抗生素會在細(xì)菌細(xì)胞膜上打孔，而有些則會抑制細(xì)菌制造蛋白質(zhì)的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)已知的攻擊細(xì)菌外部防御系統(tǒng)的AMP不同，古菌素似乎從細(xì)菌內(nèi)部拔掉插頭，擾亂維持細(xì)胞存活的電信號。
在針對一系列致病耐藥細(xì)菌的測試中，80種古菌素中93%表現(xiàn)出對至少一種細(xì)菌的抗菌活性。研究人員隨后選擇了三種古菌素在動物模型中進行測試。
單次給藥四天后，這些古菌素均能抑制一種常在醫(yī)院內(nèi)感染的耐藥細(xì)菌的傳播。其中一種化合物表現(xiàn)出與多粘菌素B相當(dāng)?shù)幕钚裕嗾尘谺是一種常用于對抗耐藥性感染的最后一道防線的抗生素。
“這項研究表明，古菌中可能蘊藏著許多抗生素等待被發(fā)現(xiàn)，隨著越來越多的細(xì)菌對現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生耐藥性，在非常規(guī)場所尋找新的抗生素來替代它們至關(guān)重要。”
未來研究
接下來，研究人員計劃進一步增強 APEX，使其能夠根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)預(yù)測候選藥物，從而提升該工具的準(zhǔn)確性。研究人員還希望更好地了解古菌素的長期療效和安全性，并有朝一日將其應(yīng)用于人體臨床試驗。
“這僅僅是個開始，古菌是最古老的生命形式之一，顯然有很多東西可以教我們?nèi)绾螒?zhàn)勝當(dāng)今面臨的病原體?！?/div>
參考資料
[1] Deep learning reveals antibiotics in the archaeal proteome
摘要：研究人員利用人工智能識別了古菌中此前未知的化合物。
它們在沸騰的酸液、深海噴口和鹽灘中生存了數(shù)十億年。如今，地球上一些最古老的生命形式——被稱為古菌的微生物——正在為對抗當(dāng)今最緊迫的健康威脅之一——抗生素耐藥性——提供一種新的武器。
在《自然微生物學(xué)》雜志發(fā)表的一項新研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員利用人工智能識別古菌中以前未知的化合物，這些化合物可以促進下一代抗生素的開發(fā)。
賓夕法尼亞大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（Penn Engineering）生物工程和化學(xué)與生物分子工程系副教授、佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和微生物學(xué)系副教授、藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院化學(xué)系副教授、該論文的資深作者César de la Fuente說道：“以前尋找新抗生素的努力主要關(guān)注真菌、細(xì)菌和動物。”
過去，de la Fuente 的實驗室曾利用人工智能模型從一系列意想不到的來源中識別候選抗生素，從滅絕生物的 DNA到動物毒液中的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)在，他們將這些工具應(yīng)用于一組新的數(shù)據(jù)：數(shù)百種古代微生物的蛋白質(zhì)。de la Fuente 說：“生命中還有另一個全新的領(lǐng)域等待探索。”
圖1 深度學(xué)習(xí)揭示古菌蛋白質(zhì)組中的抗生素
探索微生物前沿
與細(xì)菌和真核生物（包括植物、動物和真菌）不同，古菌在生命之樹上占據(jù)著自己的分支。
盡管在顯微鏡下，古菌與細(xì)菌相似，但它們在基因、細(xì)胞膜和生物化學(xué)方面有著根本的不同。這些差異使它們能夠在地球上一些最極端的環(huán)境中生存，從過熱的海底熱泉到黃石國家公園那樣的酷熱溫泉。
由于古菌常常在其他生物難以生存的環(huán)境中茁壯成長——承受巨大的壓力、有毒化學(xué)物質(zhì)和極端溫度——它們的生物學(xué)特性以不同尋常的方式進化。這使得它們成為一個充滿希望但尚未開發(fā)的新型分子工具來源，包括一些可能像抗生素一樣起作用但作用機制與目前使用的抗生素不同的化合物。
“我們之所以對古菌感興趣，是因為它們必須在特殊環(huán)境下進化出生化防御機制，”德拉富恩特實驗室的研究員、論文共同第一作者Marcelo Torres說道?！拔覀兿?，如果它們在那樣的條件下存活了數(shù)十億年，或許它們已經(jīng)進化出了獨特的方法來對抗微生物競爭對手，或許我們可以從中學(xué)習(xí)?！?/div>
利用人工智能尋找抗生素
為了發(fā)現(xiàn)古菌中隱藏的潛在抗生素化合物，研究人員求助于人工智能。該團隊利用了APEX的更新版本，這是de la Fuente實驗室最初開發(fā)的一種人工智能工具，用于識別古生物學(xué)中的候選抗生素，包括猛犸象等已滅絕動物的蛋白質(zhì)。
在觀察了數(shù)千種具有已知抗菌特性的肽（氨基酸短鏈）后，APEX 可以預(yù)測給定氨基酸序列產(chǎn)生類似效果的可能性。
通過對數(shù)千種額外的肽和有關(guān)導(dǎo)致人類疾病的細(xì)菌的信息對 APEX 1.1 進行重新訓(xùn)練，研究人員準(zhǔn)備了該工具來預(yù)測古細(xì)菌中哪些肽可能會抑制細(xì)菌的生長。
掃描233種古菌，發(fā)現(xiàn)了超過12000種候選抗生素。研究人員將這些分子命名為“古菌素”，化學(xué)分析顯示，它們與已知的抗菌肽（AMP）存在差異，尤其是在電荷分布方面。
研究人員隨后選擇了80種古菌素來對抗實際細(xì)菌。“試圖一次找到一個分子的新抗生素就像大海撈針，” de la Fuente實驗室的博士后研究員、該論文的另一位共同第一作者Fangping Wan說?！叭斯ぶ悄芡ㄟ^識別針可能的位置來加快這一過程?！?/div>
圖2 APEX人工智能模型對古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
圖2 APEX人工智能模型對古菌組（古菌基因組/古菌群落組）的探索
與現(xiàn)有抗生素相當(dāng)
抗生素的作用機制多種多樣。有些抗生素會在細(xì)菌細(xì)胞膜上打孔，而有些則會抑制細(xì)菌制造蛋白質(zhì)的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)已知的攻擊細(xì)菌外部防御系統(tǒng)的AMP不同，古菌素似乎從細(xì)菌內(nèi)部拔掉插頭，擾亂維持細(xì)胞存活的電信號。
在針對一系列致病耐藥細(xì)菌的測試中，80種古菌素中93%表現(xiàn)出對至少一種細(xì)菌的抗菌活性。研究人員隨后選擇了三種古菌素在動物模型中進行測試。
單次給藥四天后，這些古菌素均能抑制一種常在醫(yī)院內(nèi)感染的耐藥細(xì)菌的傳播。其中一種化合物表現(xiàn)出與多粘菌素B相當(dāng)?shù)幕钚?，多粘菌素B是一種常用于對抗耐藥性感染的最后一道防線的抗生素。
“這項研究表明，古菌中可能蘊藏著許多抗生素等待被發(fā)現(xiàn)，隨著越來越多的細(xì)菌對現(xiàn)有抗生素產(chǎn)生耐藥性，在非常規(guī)場所尋找新的抗生素來替代它們至關(guān)重要?！?/div>
未來研究
接下來，研究人員計劃進一步增強 APEX，使其能夠根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)預(yù)測候選藥物，從而提升該工具的準(zhǔn)確性。研究人員還希望更好地了解古菌素的長期療效和安全性，并有朝一日將其應(yīng)用于人體臨床試驗。
“這僅僅是個開始，古菌是最古老的生命形式之一，顯然有很多東西可以教我們?nèi)绾螒?zhàn)勝當(dāng)今面臨的病原體?！?/div>
參考資料
[1] Deep learning reveals antibiotics in the archaeal proteome
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